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衰老可以依「yi」靠药物延{yan}缓《huan》吗?

admin2021-11-2049

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【编者按】

世界人口老龄化是21世纪人类面临的最重要问题之一。根据《2019年世界人口数据展望报告》,到2050年,65岁以上人口的数量可能将达到5岁以下儿童数量的两倍多,而且还将继续增长,这种情况对社会造成的压力已经非常明显。

为什么我们会变老?几个世纪以来,科学家们一直在追问,但至今仍未达成一致。无数相关理论争相涌现,有人认为我们的身体只是因为生活的颠簸而磨损,就像鞋子会穿旧、汽车会生锈一样;还有人相信衰老和死亡是由基因设定和控制的。

在《借来的时光》一书中,苏·阿姆斯特朗讲述了科学家如何探索并试图理解衰老的机制,如何寻找延缓衰老、预防与衰老相关的严重疾病的方法。她专注于内因来寻找答案:随着时间的流逝,我们身体中最基础的细胞和基因水平发生了什么变化,为什么我们的皮肤会随着年龄的增长出现皱纹,为什么我们的伤口愈合时间比小时候要长得多,为什么我们在谈话的关键时刻会突然说不出话来。本文摘编自该书,由澎湃新闻经上海教育出版社授权发布。

你可能已经听说了一条消息:吃黑巧克力有益健康。而另一条关于红酒的消息则能给著名的“法国悖论”提供答案,即为什么法国人尽管(明显)喜欢享受美食,但心脏病发病率却如此之低?这两条消息背后的“神秘”成分其实是白藜芦醇(resveratrol),一种从许多植物——特别是红葡萄、蓝莓、桑葚、卡百利和花生——中天然提取的化合物,可以抵御侵入体内的微生物和真菌。

关于巧克力和红酒的这两种说法都是在城市人群中十分流行的神话,因为你首先必须胡吃海塞弄坏自己的胃口,才能保证摄入的白藜芦醇达到有益健康的剂量。然而,白藜芦醇是中国和日本传统医学中的一种成分,研究人员从20世纪90年代初就开始对它产生了兴趣,当时美国康奈尔大学的两位植物科学家首次提出,白藜芦醇可能是让法国人保持心脏健康的重要因素,于是媒体对此大肆宣传,鼓吹人们在饮食方面如果稍微放纵一下,反而有益自己的健康。

尽管他们只是大肆进行商业宣传而已,但还是有效地吸引了科学家们的兴趣。于是世界各地的实验室都对此展开研究,他们很快就发现白藜芦醇可以延长包括酵母、果蝇、蠕虫、老鼠和鱼在内的诸多模型生物的寿命。这种化合物因其在人体内具有潜在的抗癌和抗氧化特性,并且能对新陈代谢、大脑血流量(当然还包括心脏)产生影响而成为人们广泛研究的对象。曾经有一名研究人员以酵母作为实验对象,但研究结果让他如此振奋,以至于他自己开始服用白藜芦醇补充剂,甚至把它推荐给自己的家人服用。在2004年,他还成立了一家小型生物技术公司,开发基于白藜芦醇的药物,以预防多种与年龄相关的疾病,并希望延长人类的寿命。这家名为Sirtris的公司于2008年被葛兰素史克公司收购。但在临床试验中,一些人出现恶心、腹泻和肾脏问题,加上相关研究没有取得进展、人们对该化合物的作用模式产生怀疑以及出于安全考虑等原因,该公司于2013年宣告倒闭。

但是人们对白藜芦醇的兴趣并没有随着这家公司的倒闭而一起消失。Sirtris公司的失败给我们带来的启示是,研究人员需要做更多的工作来理解这种化合物是如何真正发挥作用的,并提炼出具有预期效果的成分。3位英国老年学专家——埃克塞特大学的洛娜·哈里斯(Lorna Harries)、布莱顿大学的理查德·法拉格和利兹·奥斯特勒(Lizzy Ostler)——正是用白藜芦醇这种“钝器”提炼出了一些化合物。2017年,这3位科学家宣布了他们对化合物的研究结果:它们帮助衰老细胞成功地恢复了活力。科学家们正在研究所谓的“RNA剪接因子”,它们是细胞内的蛋白质碎片,就像一把小小的剪刀,负责编辑由激活基因发送给细胞机器的指令带,从而制造能够执行任务的蛋白质。然而随着我们年龄的增长,剪接因子在执行编辑任务时变得越来越马虎,导致传达给蛋白质制造机器的指令越来越不精确,于是基因的功能以及细胞的活性也相应地受到损害。这被认为是导致老年人身体虚弱以及其他与衰老相关的疾病的原因。

衰老细胞的一个特殊特征是,随着产生它们的基因功能出现异常,一些RNA剪接因子的工作效率就会下降,甚至完全丧失。但是研究人员想知道,这种缺陷能得到纠正吗?如果能够纠正,那么纠正之后能达到什么效果?人们已经知道白藜芦醇会影响许多不同的细胞机制,包括RNA剪接,因此该团队制造了基于天然产物的化合物,优先用它来研究这一机制,并将其应用于培养的衰老细胞。结果令人震惊。“我简直不敢相信,”在埃克塞特的实验室工作的伊娃·拉托雷(Eva Latorre)说,“这些衰老细胞看起来就像年轻细胞一样。这简直像在表演魔术。”拉托雷多次重复她的实验,以确定实验结果没有差错,但每次结果都很明显。几小时之后,原本松弛无力的衰老细胞变得活跃起来,截短的端粒得到修复,细胞又开始生长。

“这是我们努力让人们不但拥有正常寿命,并且要保证他们一生健康而跨出的第一步。”哈里斯说,“随着年龄的增长,制造RNA剪接因子的基因会被关闭。但我们的数据表明,使用化学物质将这些基因重新开启,可能是一种让衰老细胞重新恢复功能的治疗手段。”

但是,在实验室取得令人兴奋的研究成果是一回事,而让这些成果变成可以摆放在药柜中的药物,从而让我们人类可以保持健康或生活得更美好,则是另一回事。二者之间,有一条漫长而艰难的道路。例如,《英国皇家药学会》(Royal Pharmaceutical Society)杂志上发表的一份对药物开发和批准过程所进行的分析,得出了一个发人深省的结论,即“在实验室里开发出来的化合物,每2.5万种中只有25种能在人体中进行测试,最后只有5种能够上市,但其中只有一种能够收回投资”。美国的损耗率与之相似,食品和药物管理局(Food and Drug Administration,简称FDA)关于药物开发和批准的规章制度多年来变得越来越严格。例如,到20世纪90年代中期,一种新药通常必须在60多次临床试验中对近5000人进行测试才能获得批准,而1980年只须在1500人中进行30次临床试验就行了。在实验室里看起来很有希望的化合物中,只有大约1/1000的化合物能够立即投入使用。

如果要绕过将新药推向市场这一令人痛苦的、缓慢且不确定的过程,一种方法是寻找已经在药柜中的药物,看它们是否可能拥有比治疗初衷更广泛的用途。这被称为药物的“再利用”(repurposing),其中不乏丰富多彩的例子。比如,叠氮脱氧胸苷是在20世纪60年代中期开发出来的一种抗癌药物。然而到了1985年,科学家们在四处寻找药物阻断艾滋病病毒的可怕传播时,发现该药物具有抗逆转录病毒的特性。于是它成为第一种获准治疗艾滋病病毒感染的药物,并且在积极的艾滋病活动家的猛力助推下,其上市的时间创下了历史纪录:该药物于1987年上市,并改名为“齐多夫定”(AZT)。

作为增强性能力的一种辅助药物,万艾可(Viagra)被全球数百万男性服用,但它开始只是作为心绞痛(与心脏问题相关的胸痛)的治疗手段,然而当参与临床试验的男性报告称服用该药让他们勃起有力且持久不泄时,万艾可很快就找到了新的用途(在试验结束时,一些参与者明显不愿意交回他们手中剩下的药物)。此外还有沙利度胺(thalidomide)。这种药物在20世纪50年代末和60年代被孕妇用来治疗晨吐,结果导致新生儿出现严重的先天缺陷,但它最初只是被开发作为镇定剂和安眠药。尽管沙利度胺让很多家庭生活蒙上阴影并因此而卷入烦人的官司,但如今它被冠以各种名称,用于治疗麻风病引起的并发症,即ENL(麻风结节性红斑),其特征是形成极其疼痛的大疖子并引发严重的炎症。然而沙利度胺被发现对这种疾病具有疗效纯属偶然。泰德·阿什伯恩(Ted Ashburn)和卡尔·托尔(Karl Thor)在为《自然》杂志撰写的一篇关于药物再利用的评论文章中,讲述了在1964年一位法国医生雅各布·谢斯金(Jacob Sheskin)如何在药柜里四处翻寻,试图找出一种药物来治疗一位因罹患ENL而痛得好几个星期无法睡觉的麻风病人。他无意中翻到了沙利度胺,于是就给这位病人服用了一剂,然而令他吃惊的是,这种药不仅让病人睡了一夜好觉,似乎还消除了令他痛苦的溃疡。谢斯金随后在对ENL麻风病人的双盲试验中证实了沙利度胺的有效性。然后到了20世纪90年代中期,这种药物又被发现能抑制血管的生长,于是今天它被用来治疗某些依赖自身血液供应来生存和扩散的癌症。由于沙利度胺在临床试验中经过广泛测试,并且针对麻风病具有疗效,它在2012年获得美国食品和药物管理局的批准,可以用来治疗多发性骨髓瘤(一种白细胞癌),这样它的估计成本仅为4000万—8000万美元,相比之下,将一种全新药物推向市场通常需要20亿美元甚至更多。

仅仅在过去的10年里,药物的再利用真的开始流行起来,许多药物已经以这种方式进入了市场。迄今为止,在对治疗衰老的药物进行测试方面,下面这个项目思路清奇、独一无二,可谓开了历史的先河,那就是让药物直接产生于上市过程的初期,而不是产生于与衰老相关的任何一种疾病当中。该项目的首字母可以缩写成TAME(Targeting Ageing with Metformin,基于二甲双胍而针对衰老的研究),是2013年一群研究衰老的科学家在西班牙农村一座从中世纪城堡改造而成的酒店里,经过深入讨论之后才构想出来的科研工作,目的是讨论如何将他们的研究成果带到诊所。现在,科学家们正忙于筹集资金,准备为二甲双胍——目前世界上使用最广泛的抗糖尿病药物——展开一场以安慰剂作为对照的临床试验,该试验将涉及美国各地约3000名65—79岁的老人和14个调查中心,预计将持续约6年的时间。其中一半的参与者将服用二甲双胍,而另一半参与者则接受安慰剂。

TAME团队中有一批令人印象深刻的老年学专家,由纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院衰老研究所主任尼尔·巴茨莱(Nir Barzilai)领导。巴茨莱于1955年出生于海法,在以色列长大,是一个个子矮小、身体结实的男人,留着一头浓密的铁灰色头发,眼睛几乎永远在厚厚的眼镜后面笑成一条缝。他热情洋溢,很有幽默感,总是朝着自己的目标不断前进。

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巴茨莱人生经历中的最后一个职位是在以色列军队中担任医师。作为特种部队的一员,他参加了1976年7月对乌干达恩德培机场的突袭活动,这次袭击是为了营救102名以色列乘客,他们在从特拉维夫飞往巴黎的一架法航飞机上被两名巴勒斯坦人和两名德国左翼团体成员劫持。巴茨莱后来担任了一段时间以色列军队的首席医官,大部分时间都是乘坐直升机巡逻。后来他告诉《科学》杂志,这样的经历让自己领悟了很多生活教训。“最重要的是你意识到你可以做很多事情!如果你不害怕的话,你可以做很多事情。”当时我在纽约的一个老年学会议上设法和巴茨莱交流了一会儿。他告诉我,自己在很早的时候就对衰老现象感兴趣了。“当我13岁的时候,我和我的祖父一起散步……那时我每个星期六早上都和他一起散步,他会告诉我他年轻时发生的一些故事。当时我想:‘他几乎连路都走不动了……他还要给我说什么呢!’”说到这里他笑了。“你知道,人们总说年轻人富有想象力,我想在某种意义上,他们这样说是对的。但是你知道吗,当你看到你的祖父母时,你不会期待自己将来也经历同样的命运。你更可能会想:‘哦,他们一定永远都是那样,而我们和他们不一样,对吗?’”

虽然年龄一直是治疗患者的重要参考点,但当巴茨莱取得医生资格时,人们对于把衰老作为一个研究课题并不是很感兴趣。因此,当他在20世纪80年代后期接受耶鲁大学的奖学金时,他专注于研究新陈代谢,因为他知道随着我们年龄的增长,新陈代谢系统会发生巨大的变化。在他研究的那些对控制血糖有效的药物当中,有一种就是二甲双胍,当时他还不知道这种药物在大约30年后的衰老研究中会发挥什么重要作用。

二甲双胍源自一种像羽扇豆的植物——山羊豆(Galega officinalis),通常被称为山羊草或法国紫丁香,原产于中东,现已在欧洲和亚洲西部边缘本地化,但在美国则被认为是一种入侵杂草。这种植物已经在民间医学中使用了几个世纪,通常作为治疗尿频的药物,而尿频是患糖尿病的一个明显迹象,其衍生物二甲双胍在20世纪20年代首次被发现在兔子体内具有降低血糖的作用。第一个在人体内测试二甲双胍的是吉恩·斯特恩(Jean Sterne),他是法国医生和糖尿病专家,在1957年发表了令人印象深刻的研究成果。第二年,二甲双胍首先获准在英国使用,然后相继在其他国家也获准使用。尽管美国直到1994年才最终批准使用这种药物,但如今二甲双胍已经是全世界控制2型糖尿病血糖的首选药物。并且它是一种仿制药,每剂的成本只要几便士或几美分,每年产量达到数万吨,主要厂家是那些设在印度的制药厂。

近年来,二甲双胍开始显示出对糖尿病以外的疾病也有疗效。研究人员发现,它不仅显著延长了包括蠕虫和老鼠在内的模型生物的寿命,还改善了它们的健康和活力。2014年,英国的一项回顾性研究表明,它对人类也有类似作用。这项研究的最初目的是比较二甲双胍和另一种一线药物对糖尿病的疗效。研究人员借助国民健康服务体系在2000年临床实践中所获得的大量信息,观察了大约7.8万名接受二甲双胍治疗的糖尿病患者、1.2万名接受另一种一线药物治疗的糖尿病患者以及9.05万名经过仔细匹配的无糖尿病对照组的存活率。结果令他们惊讶,因为服用二甲双胍的糖尿病患者的存活率不但比服用其他药物的患者高得多,而且明显高于非糖尿病患者的对照组,这表明二甲双胍对衰老现象具有普遍的改善作用。

科学家们对二甲双胍的作用机制还有很多方面要做进一步了解,但他们认为二甲双胍的主要作用是增强细胞内一种酶的活性,而这种酶能抑制葡萄糖转化为能量的过程,从而起到类似热量限制的效果,具有减少氧化损伤和降低炎症等各种好处。由于观察到的证据显示该药有望用于预防或控制肿瘤,癌症研究团体已经在对它进行大量临床试验。现在,随着TAME研究的深入开展,人们希望它能在更多涉及衰老的领域发挥自己的作用。

然而,二甲双胍并不是这项开创性研究中被考虑的唯一药物。史蒂文·奥斯塔德是这个团队的一名成员(我们之前见过他驯服狮子以及研究软体动物“明”等长寿动物),他对《科学》杂志说,他赞成使用雷帕霉素,“因为动物实验的结果非常惊人”。尽管二甲双胍在许多方面不像雷帕霉素那样令人印象深刻,但它有着长期的、极为可靠的安全记录,而林恩·考克斯和朱迪思·坎皮西在实验室中用于恢复衰老细胞活力的雷帕霉素则或多或少带有一些严重副作用。“尼尔说,我们不能在第一次试验中出现任何伤亡事件。”奥斯塔德补充道,“我想,从战略上来说,他是对的。”选用这种策略非常重要,因为测试药物延缓衰老的有效性不是TAME试验的主要目的。

那么TAME试验的主要目的是什么?正如你到目前为止所读到的一切内容所证明的那样,老年学专家在理解我们随着年龄的增长身体会发生什么变化方面取得了巨大的进步。但他们在将所学到的知识转化为临床有效的药物时面临巨大障碍,因为衰老本身并没有被我们大多数人——当然也没有被药品机构或健康保险公司——视为一种疾病,所以它不是一种合理的干预目标。由于没有明确的市场,那些大型制药公司——它们是唯一具有真正影响力的公司——缺乏参与药物开发的动力。巴茨莱和他的同事们认为,打破僵局需要药品监管当局明确承认衰老是一种可以改变的医疗状况,从而尽量让那些困扰老年人并耗尽医疗预算的痛苦症状延缓出现。《健康事务》期刊(Health Affairs)在2013年刊登的一篇论文指出,通过干预衰老进程本身,仅美国就可以在50年内节省约7.1万亿美元(并为个人多购买约2.2年的寿命)。

我们最初在第2章看到的伦敦大学学院遗传学家戴维·杰姆斯则评论说:“这种方法的好处在于它避免了在治疗衰老相关疾病时出现徒劳无功的可怕后果。”“首先,这些疾病一旦形成,就很难治疗,但在某种意义上,你也发觉它们属于一种衰老综合征。我妈妈就是医生试图只针对个体疾病本身进行治疗,但相对没有取得预期效果的典型例子。她上了年纪之后健康状况很差,差点儿死于心血管疾病,于是医生设法调整了她的药物,让她从死亡的边缘恢复过来。曾经有一段时间她的状况很好,但是后来她还是得了乳腺癌和痴呆症。所以你基本上只是在治好一种症状之后,却发现它其实是被其他症状取代了而已。”他继续说道,“但如果你能寻找出现一系列疾病的根本原因,你就可以把它们全都挡回去,这就是你在动物模型中所看到的情形。”

2015年,包括巴茨莱和奥斯塔德在内的TAME小组的核心代表前往华盛顿州特区边缘的马里兰州银泉地区,他们在那里将临床试验案例提交给美国食品和药物管理局检查。在场的每一个人都熟悉二甲双胍的安全性,并且这种药物也是他们的攻城锤。他们只想以这种方式提供“原理论证”,即证明衰老是一个值得攻克的研究目标。他们与美国食品和药物管理局的会面如此重要,以至于代表们(全部由学术科学家组成,其中没有任何大型制药公司的代表)事先在附近的一家酒店对自己的论辩方式做了仔细排练。由于研究衰老现象容易让人联想起兜售长生不老梦想的庸医和江湖骗子,同时大多数普通人又对老年疾病讳莫如深,这让代表小组为如何描述二甲双胍的使命而倍感苦恼。

他们觉得,解决方案是避免直接将衰老作为治疗目标,而是将其包装成所谓的“并存疾病”(co-morbidities),换句话说,将衰老描述为一种综合征,其中包括很多往往发生在晚年的疾病。因此,代表们告诉美国食品和药物管理局,TAME研究将测量在试验期间,个体参与者会在多长的时间里新形成一种或多种与衰老相关的疾病(心脏病、癌症、痴呆症)或者死亡。巴茨莱在与美国食品和药物管理局人员会面后不久对《科学》杂志说:“即使在大家的脑海中,以及在我自己的脑海中,衰老也不是一种疾病。但是,你知道,这只是人的共性而已!你出生入死,你在人生道路上慢慢变老……我是想说:‘我不在乎他们究竟怎么称呼它,只要我能推迟其发作的时间就可以了。’”

小组代表与食品和药物管理局的会议举办得出奇地顺利。该机构的许多高级职员聚集在一起听TAME代表的演讲,他们显然对此印象深刻。参会的科学家们在90分钟后离场,但他们已经得到了该机构对这项试验及其目标的认可。让官方承认衰老可以作为治疗的“指征”即病理状况,因此医疗服务和保险公司将准备为此买单,需要面对的最后一个问题是:他们表示要先等试验有了结果再说。

一旦这最后一道障碍被突破,大型制药公司的大门将会敞开,TAME项目的发展前景将极其诱人。正如美国食品和药物管理局副局长罗伯特·坦普尔(Robert Temple)在听了TAME的演讲后所评论的那样:“如果你真的在做一些改变衰老的事情,那每个人都会对此感兴趣。如果他们能实现这一目标,那肯定能带来革命性的影响。”

是的,没错,这将带来革命性的影响。但是永远不会出现单一的某种长生不老药物,因为我们对药物的反应各不相同,这取决于我们的个人生理、遗传背景及生存环境。对某些人来说疗效很好的药物可能对其他人来说就差强人意,甚至根本没有作用。如果你能在看到吸引眼球的头条新闻时冷静分析,就能从错综复杂的信息快餐以及本书所讨论的衰老研究方法中吸取这方面的教训。

《借来的时光:关于我们如何以及为何变老的科学》,[英]苏·阿姆斯特朗著,陈友勋译,上海教育出版社2021年10月。

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